اجرای یک برنامه غربالگری مواد مخدر مانند برپایی یک کوکتل مهمانی بزرگ و گوش دادن به جریانات است. در مهمانی های کوکتل، صحبت های کوچک بسیار زیاد است، اما فقط چند مکالمه معنادار وجود دارد. به طور مشابه، در برنامه های غربالگری دارو، تداخلات ضعیف دارو-هدف بسیار بیشتر از موارد اتصال با میل ترکیبی بالا است.
تصور کنید که مجبور باشید به تک تک شوخی های یک کوکتل پارتی گوش کنید. مطمئناً این کار خسته کننده خواهد بود. حال، در نظر بگیرید که ارزیابی هر تداخل دارویی-هدف در یک غربالگری دارویی معمولی چقدر بدتر خواهد بود. چرا، این حتی صبورترین شنونده را خسته می کند – سیستم معمولی هوش مصنوعی (AI).
متأسفانه، سیستم‌های هوش مصنوعی معمولی زمان زیادی طول می‌کشد تا داده‌های مربوط به فعل و انفعالات بین نامزدهای دارو و اهداف پروتئین را بررسی کنند. اکثر سیستم های هوش مصنوعی ساختار سه بعدی هر پروتئین هدف را از روی توالی اسید آمینه آن محاسبه می کنند، سپس از این ساختارها برای پیش بینی مولکول های دارویی استفاده می کنند. رویکرد جامع، اما کند است.
برای پیشبرد همه چیز، محققان MIT و دانشگاه Tufts یک رویکرد محاسباتی جایگزین بر اساس نوعی الگوریتم هوش مصنوعی که به عنوان مدل زبان بزرگ شناخته می شود، ابداع کرده اند. این مدل‌ها – یکی از نمونه‌های معروف ChatGPT است – می‌توانند حجم عظیمی از متن را تجزیه و تحلیل کنند و بفهمند کدام کلمات (یا در این مورد، اسیدهای آمینه) به احتمال زیاد با هم ظاهر می‌شوند. مدل زبان بزرگ توسعه یافته توسط تیم MIT/Tufts به عنوان ConPLex شناخته می شود. این می تواند پروتئین های هدف را با مولکول های دارویی بالقوه بدون نیاز به انجام مرحله محاسباتی فشرده محاسبه ساختار مولکول ها مطابقت دهد.
جزئیات مربوط به ConPLex در 8 ژوئن ظاهر شد PNASدر مقاله ای با عنوان «یادگیری متضاد در فضای زبان پروتئینی، تعامل بین داروها و اهداف پروتئینی را پیش بینی می کند». ConPLex می‌تواند از پیشرفت‌ها در مدل‌های زبان پروتئینی از پیش آموزش‌دیده (“PLex”) استفاده کند و از یک ترکیب متضاد پروتئینی (“Con”) برای پیشی گرفتن از رویکردهای پیشرفته استفاده کند.
نویسندگان مقاله نوشتند: «ConPLex به دقت بالا، سازگاری گسترده با داده‌های دیده نشده و ویژگی در برابر ترکیبات فریبنده دست می‌یابد». «این پیش‌بینی‌های اتصال را بر اساس فاصله بین بازنمایی‌های آموخته شده انجام می‌دهد و پیش‌بینی‌هایی را در مقیاس کتابخانه‌های ترکیبی عظیم و پروتئوم انسانی ممکن می‌سازد».
محققان سپس مدل خود را با غربالگری کتابخانه ای از حدود 4700 مولکول دارویی کاندید برای توانایی آنها در اتصال به مجموعه ای از 51 آنزیم معروف به پروتئین کینازها آزمایش کردند.
از میان برترین ها، محققان 19 جفت دارو و پروتئین را برای آزمایش آزمایشی انتخاب کردند. آزمایش‌ها نشان داد که از 19 مورد، 12 مورد دارای میل پیوندی قوی (در محدوده نانومولاری) بودند، در حالی که تقریباً تمام جفت‌های احتمالی دارو-پروتئین دیگر هیچ میل ترکیبی نداشتند. چهار مورد از این جفت‌ها با میل ترکیبی بسیار بالا و زیر نانومولاری (آنقدر قوی که غلظت کوچک دارو، در حد واحد در میلیارد، پروتئین را مهار می‌کند) متصل شده‌اند.
در حالی که محققان در این مطالعه عمدتاً بر غربالگری داروهای مولکولی کوچک تمرکز کردند، اکنون در حال کار بر روی استفاده از این رویکرد برای انواع دیگر داروها مانند آنتی بادی های درمانی هستند. این نوع مدل‌سازی همچنین می‌تواند برای اجرای نمایشگرهای سمیت ترکیبات دارویی بالقوه مفید باشد، تا قبل از آزمایش آنها در مدل‌های حیوانی، هیچ گونه عوارض جانبی ناخواسته‌ای نداشته باشند.
بانی برگر، محقق MIT و یکی از نویسندگان ارشد مطالعه جدید، می گوید: «این کار به نیاز به غربالگری موثر و دقیق سیلیکونی کاندیداهای احتمالی دارو می پردازد. “[Our model] نمایشگرهای مقیاس بزرگ را برای ارزیابی اثرات خارج از هدف، استفاده مجدد از دارو و تعیین تأثیر جهش ها بر اتصال به دارو را فعال می کند.
روهیت سینگ، محقق MIT و یکی از نویسندگان اصلی این مطالعه، خاطرنشان کرد: «بخشی از دلیل گران بودن کشف دارو به این دلیل است که میزان شکست بالایی دارد. «اگر بتوانیم با گفتن اینکه این دارو احتمالاً جواب نمی‌دهد، این نرخ‌های شکست را کاهش دهیم، می‌توانیم هزینه‌های کشف دارو را کاهش دهیم.»
